Fernando Filoni è nato il 15 aprile 1946 a Manduria, in provincia di Taranto, in una famiglia originaria di Galatone (Lecce), in cui il padre prestava servizio nell’arma della Finanza. Ha compiuto gli studi ginnasiali a Nardò, i liceali a Molfetta, presso il seminario regionale pugliese Pio XI e quelli di Teologia a Viterbo, presso il seminario Santa Maria della Quercia. È stato ordinato sacerdote da Antonio Rosario Mennonna, vescovo di Nardò, il 3 luglio 1970. Trasferitosi a Roma, ha frequentato la Pontificia Università Lateranense, conseguendo la laurea in Diritto canonico, e l’Università statale La Sapienza, dove si è laureato in Filosofia. Presso la Pro Deo (oggi Libera Università Internazionale degli Studi Sociali) ha ottenuto il diploma in Scienze e tecniche dell’opinione pubblica, specializzandosi in giornalismo. Al termine degli studi, il cardinale vicario di Roma, Ugo Poletti, gli ha proposto di entrare nella Pontificia Accademia Ecclesiastica.
Nel 1981 ha iniziato la sua missione diplomatica al servizio della Santa Sede in Sri Lanka. Poi è stato destinato in Iran dal 1983 al 1985. Dopo alcuni anni di servizio prestati in Segreteria di Stato, nel 1989 è stato trasferito prima in Brasile, dove è rimasto fino al 1992, e poi ad Hong Kong. Nell’allora colonia britannica la Santa Sede aveva aperto una "Missione di studio" – formalmente collegata alla nunziatura presso le Filippine – per seguire da vicino la situazione della Chiesa in Cina. La sua permanenza ad Hong Kong è durata fino al gennaio 2001, quando Giovanni Paolo II lo ha nominato arcivescovo titolare di Volturno e nunzio pontificio in Giordania e Iraq. A Baghdad è rimasto durante gli ultimi due anni del regime di Saddam Hussein, e poi durante la guerra e per i tre anni successivi, fino al marzo 2006, quando Benedetto XVI lo ha trasferito come nunzio nelle Filippine. Nel giugno 2007 è stato nominato sostituto della Segreteria di Stato, ufficio che ha ricoperto fino al 10 maggio 2011, giorno della sua nomina a prefetto della Congregazione per l’Evangelizzazione dei popoli. Benedetto XVI lo ha creato cardinale nel Concistoro ordinario pubblico del 18 febbraio 2012.